Retrovir 100 mg/10 ml, solution buvable : posologie et effets secondaires (2025)

RETROVIR solution buvable est indiqué dans le cadred'associations antirétrovirales, pour le traitement de l'adulte etde l'enfant infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine(VIH).

La chimioprophylaxie par RETROVIR est indiquée chez la femmeenceinte, séropositive pour le VIH (après 14semainesd'aménorrhée), dans la prévention de la transmissionmaterno-foetale du VIH et dans la prophylaxie primaire del'infection par le VIH chez le nouveau-né.

RETROVIR doit être prescrit par des médecins expérimentés dansla prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg

La posologie recommandée de RETROVIR en association avecd'autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois parjour.

Population pédiatrique

RETROVIR est également disponible sous forme de gélules dosées à100 mg pour administration chez l'enfant.

Enfant pesant de 9 kg à 29 kg inclus : La posologierecommandée de RETROVIR est de 0.9 mL/kg (9 mg/kg) deux fois parjour, en association avec d'autres agents antirétroviraux (parexemple, un enfant de 15 kg aurait besoin d'une dose de 13,5 mL desolution buvable deux fois par jour).

La posologie maximale utilisée ne devra pas dépasser 300 mg (30mL) deux fois par jour.

Enfant pesant de 4 kg à 8 kg inclus : La posologierecommandée de RETROVIR est de 1.2 mL/kg (12mg/kg) deux foispar jour, en association avec d'autres agents antirétroviraux (parexemple, un nouveau-né de 5 kg aurait besoin d'une dose de 6 mL desolution buvable deux fois par jour).

Les données disponibles sont insuffisantes pour proposer desrecommandations posologiques spécifiques chez l'enfant pesant moinsde 4 kg (voir paragraphe suivant : Transmission materno-foetale etrubriquePropriétés pharmacocinétiques).

Prévention de la transmission materno-foetale

Chez la femme enceinte (après 14 semaines d'aménorrhée), laposologie est de 500 mg/jour (100 mg cinq fois par jour)administrés par voie orale jusqu'au déclenchement du travail.

Pendant le travail et l'accouchement, la posologie de RETROVIRest de 2 mg/kg de poids corporel administrés par perfusionintraveineuse pendant une heure, puis de 1 mg/kg/h en perfusionintraveineuse continue jusqu'au clampage du cordon ombilical.

Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12heures qui suivent la naissance, à la posologie de 0.2 mL/kg (2mg/kg) de poids corporel administrés oralement toutes les 6 heures,et doit être poursuivi jusqu'à l'âge de 6 semaines.

En raison des faibles volumes de solution buvable nécessaires,le calcul des doses chez le nouveau-né devra faire l'objet d'uneattention particulière. Afin de faciliter la précision du dosage,une seringue de taille appropriée avec une graduation de 0,1 mLdoit être utilisée afin de garantir un dosage exact de solutionbuvable pour les nouveau-nés.

Exemples de recommandations posologiques chez le nouveau-népour la solution buvable de RETROVIR en prévention de latransmission materno-foetale du VIH.

Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement parvoie orale, RETROVIR sera administré en perfusion intraveineusependant 30 minutes, à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporeltoutes les 6 heures.

En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse deRETROVIR sera débutée 4 heures avant l'intervention. En cas detravail inefficace, la perfusion intraveineuse sera interrompue etle traitement par voie orale repris.

Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérancehématologique

Le remplacement de la zidovudine par un autre traitement devraêtre envisagé chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou lenombre de neutrophiles diminue de façon cliniquement significative.Les autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie devrontêtre exclues. Une réduction posologique de RETROVIR ou uneinterruption du traitement devra être envisagée en l'absence detraitement alternatif (voir rubriques Contre-indicationset Mises en garde et précautions d'emploi).

Sujet âgé

Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n'a pas été étudiéchez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune donnéespécifique n'est disponible. Cependant, une surveillanceparticulière est recommandée chez ces patients, avant et pendantl'administration de RETROVIR, en raison d'une possible baisse de lafonction rénale et des modifications des paramètres hématologiquesliés à l'âge.

Insuffisance rénale

La posologie recommandée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10ml/min) et chez les patients ayant une insuffisance rénale enphase terminale, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, estde 100 mg toutes les 6 à 8heures (300-400mg par jour).Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuventnécessiter un ajustement posologique ultérieur (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçude la zidovudine suggèrent une possible accumulation de lazidovudine chez des patients insuffisants hépatiques en raisond'une baisse de la glucuronoconjugaison. Une diminution de laposologie peut s'avérer nécessaire mais des recommandationsprécises ne sont pas possibles, en raison de l'importantevariabilité de l'exposition à la zidovudine chez les patients ayantune insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle desconcentrations plasmatiques de zidovudine n'est pas réalisable, ilsera nécessaire de surveiller les signes d'intolérance, tels que lasurvenue d'anomalies hématologiques (anémie, leucopénie,neutropénie) et de réduire la posologie et/ou d'augmenter de façonappropriée l'intervalle entre les prises (voir rubrique Misesen garde et précautions d'emploi).

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pourtraiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et parconséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chezle nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenueschez l'animal (voir rubrique Données de sécuritépréclinique), ainsi que l'expérience clinique acquise avec lesantirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent,l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie dutraitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux detransmission materno-foetale du VIH.

Un nombre important de données chez des femmes enceintes(données issues de plus de 3 000 grossesses exposées au cours dupremier trimestre, et plus de 3 000 grossesses exposées aucours des deuxièmes et troisièmes trimestres) n'indique aucuneffet malformatif. RETROVIR peut être utilisé pendant la grossessesi la situation clinique le justifie. Sur la base du nombreimportant de données disponibles, le risque malformatif est peuprobable dans l'espèce humaine.

Des données issues d'études chez l'animal ont mis en évidenceune toxicité de la zidovudine sur la reproduction (voir rubriqueDonnées de sécurité préclinique). La substance active deRETROVIR peut inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et lazidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans uneétude chez l'animal. La pertinence clinique de ces résultatsest inconnue. Un passage transplacentaire de la zidovudine a étéobservé chez l'Homme.

Dysfonctionnement mitochondrial: il a été démontré que lesanalogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, invitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus oumoins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont étérapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposésin utero et/ou en période post-natale à des analoguesnucléosidiques (voir rubriqueMises en garde spéciales etprécautions d'emploi).

Fertilité

Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n'aété observée après administration de doses orales de zidovudineallant jusqu'à 450 mg/kg/jour. Chez la femme, l'effet de RETROVIRsur la fertilité est inconnu. Chez l'homme, il n'a pas été observéde modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité)après traitement par RETROVIR.

Allaitement

Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine àdes femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne dezidovudine était semblable dans le lait maternel et dans lesérum.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pasallaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

La guérison de l'infection par le VIH n'est pas obtenue par laprise de RETROVIR. En conséquence, l'apparition d'infectionsopportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution del'infection par le VIH reste possible chez les patients traités parRETROVIR ou par un autre traitement antirétroviral.

L'utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine et dezidovudine doit être évitée (voir rubrique Interactions avecd'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets indésirables hématologiques : Les patientsrecevant RETROVIR sont susceptibles de présenter une anémie(habituellement observée après six semaines de traitement parRETROVIR mais survenant parfois plus tôt), une neutropénie(habituellement observée après quatre semaines de traitement maissurvenant parfois plus tôt) et une leucopénie (habituellementsecondaire à la neutropénie). Ces effets indésirables sont plusfréquents avec des posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chezles patients ayant une insuffisance médullaire avant le traitement,en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH (voirrubriqueEffets indésirables).

Les paramètres hématologiques devront donc être étroitementsurveillés. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé dela maladie, ce contrôle hématologique est généralement recommandéau moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre detraitement et au minimum une fois par mois ensuite.

Suivant l'état général du patient, la surveillance hématologiquepeut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle parexemple.

Si l'on observe une diminution du taux d'hémoglobine entre 7,5g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou une diminution dunombre de neutrophiles entre 0,75 x 10⁹/l et 1,0 x10⁹/l, la posologie quotidienne pourra être réduitejusqu'au retour à la normale de la fonction médullaire. Uneinterruption brève (2-4 semaines) du traitement par RETROVIR peutaccélérer ce retour à la normale. Le retour à une fonctionmédullaire normale s'observe habituellement en 2 semaines, aprèsquoi, le traitement par RETROVIR peut être repris à une posologieréduite. Chez les patients ayant une anémie sévère, en plus del'ajustement posologique il est parfois nécessaire de recourir àdes transfusions (voir rubrique Contre-indications).

Acidose lactique : Une acidose lactique, associéehabituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, aété rapportée après administration de zidovudine. Les symptômesprécoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troublesdigestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales),une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte depoids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ouprofonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut êtreassociée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou uneinsuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voireplusieurs mois de traitement.

Le traitement par zidovudine devra être interrompu en casd'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique,d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide destransaminases.

L'administration de zidovudine se fera avec une prudenceparticulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses)ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur derisque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (ycompris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectéspar le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha etla ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque devront faire l'objet d'une étroitesurveillance.

Dysfonctionnement mitochondrialà la suite d'uneexposition in utero: Les analogues nucléos(t)idiquespeuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonctionmitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec lastavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez desnourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ouen période post-natale à des analogues nucléosidiques; ils'agissait majoritairement d'associations comportant de lazidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sontdes atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effetsindésirables ont souvent été transitoires. Des troublesneurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rarescas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Lecaractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiquesn'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises encompte chez tout enfant exposé in utero à des analoguesnucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévèresd'étiologie inconnue, en particulier des manifestationsneurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandationsactuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chezla femme enceinte dans la prévention de la transmissionmaterno-foetale du VIH.

Lipoatrophie: Le traitement par zidovudine a étéassocié à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicitémitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sontliées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, plusvisible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut êtreirréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Lespatients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détectertout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement parzidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (telsque Combivir et Trizivir). Le traitement par zidovudine doit êtreremplacé par un autre traitement en cas de suspicion dedéveloppement d'une lipoatrophie.

Poids corporel et paramètres métaboliques: Uneaugmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitementantirétroviral. De telles modifications peuvent en partie êtreliées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour lesaugmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certainscas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'estclairement établi entre une prise de poids et un quelconquetraitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et deglucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueurencadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiquesdevront être pris en charge de façon appropriée.

Atteinte hépatique : Chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère, sans cirrhose [score de Child-Pughde 5-6], la clairance de la zidovudine est similaire à celleobservée chez les sujets sains. Par conséquent, aucun ajustementposologique de la zidovudine n'est nécessaire chez ces patients.Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère[score de Child-Pugh de 7-15], il n'est pas possible d'émettre desrecommandations posologiques spécifiques en raison de l'importantevariabilité des expositions à la zidovudine observées. Parconséquent la zidovudine n'est pas recommandée dans ce groupe depatients.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traitéspar association d'antirétroviraux présentent un risque accru dedévelopper des événements indésirables hépatiques sévères etpotentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'untraitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter leRésumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonctionhépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au coursd'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquenceplus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent fairel'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en casd'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption oul'arrêt du traitement devra être envisagé (voir rubriquePosologie et mode d'administration).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patientsinfectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère aumoment de l'instauration du traitement par associationd'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsopportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravationdes symptômes. De telles réactions ont été observées classiquementau cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration dutraitement par association d'antirétroviraux. Des exemplespertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infectionsmycobactériennes généralisées et/ou localisées, et lespneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instaurési nécessaire.

Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladie deBasedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dansun contexte de restauration immunitaire; toutefois, le délaide survenue rapporté est plus variable et peut être de plusieursmois après l'initiation du traitement.

En raison de l'existence connue d'interactions médicamenteuses,il conviendra d'avertir les patients des risques potentiels del'automédication (voir rubrique Interactions avec d'autresmédicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation chez les sujets âgés et les patients insuffisantsrénaux ou hépatiques : Voir rubrique Posologie et moded'administration.

Ostéonécrose : Bien que l'étiologie soit considérée commemultifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, laconsommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice demasse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont cependant étérapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de lamaladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par associationd'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients desolliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour semouvoir.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C :L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pasrecommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubriqueInteractions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions).

Excipients :

Maltitol : Les patients présentant des problèmes héréditairesrares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre cemédicament.

Benzoate de sodium : L'augmentation de la bilirubinémie, endéplaçant la bilirubine de l'albumine, peut accroître le risqued'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire(dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).

Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) desodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sanssodium».

Propylène glycol: L'administration concomitante avecn'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase commel'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez lesnouveau-nés.

Le profil des effets indésirables semble comparable chezl'adulte et chez l'enfant. Les effets indésirables les plus sévèresincluent anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénieet leucopénie. Celles-ci sont plus fréquentes aux posologiesélevées (1 200 à 1 500 mg/jour) et chez les patients à un stadeavancé de la maladie (en particulier en cas d'insuffisancemédullaire avant traitement), et particulièrement chez les patientsavec un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³.Une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement peut êtrenécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautionsd'emploi).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez lespatients ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et devitamine B12 à l'initiation du traitement parRETROVIR.

Les effets suivants ont été rapportés chez des patients traitéspar RETROVIR.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputablesau traitement sont listés ci-dessous par classe d'organe et parfréquence absolue. Les fréquences sont définies selon lescatégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100< 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 < 1/100), Rare (≥ 1/10 000< 1/1 000) et Très rare (<1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : pancytopénie avec hypoplasie médullaire,thrombocytopénie.

Rare: aplasie érythrocytaire isolée.

Très rare : anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : acidose lactique en l'absence d'hypoxémie,anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Fréquent: vertiges.

Rare : convulsions, baisse de l'acuité intellectuelle,insomnie, paresthésies, somnolence.

Affections cardiaques

Rare : cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent: vomissements, diarrhée et douleurabdominale.

Peu fréquent : flatulences.

Rare : Pancréatite. Pigmentation de la muqueuse buccale,altération du goût et dyspepsie.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques dans le sanget de la bilirubinémie.

Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégaliesévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée et prurit.

Rare : urticaire, pigmentation des ongles et de la peauet sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: myalgies.

Peu fréquent : myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: malaise.

Peu fréquent : asthénie, fièvre et douleurgénéralisée.

Rare : douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal,frissons.

Les données disponibles des études contrôlées contre placebo ououvertes réalisées avec RETROVIR montrent que l'incidence desnausées et des autres événements indésirables fréquents rapportésdécroît avec le temps, au cours des premières semaines detraitement par RETROVIR.

Effets indésirables et prévention de la transmissionmaterno-foetale

Lors d'une étude contrôlée contre placebo, l'ensemble desévénements indésirables cliniques et des anomalies des paramètresbiologiques ont été similaires chez les femmes des groupes RETROVIRet placebo. Toutefois, une anémie légère à modérée a été observéeplus souvent avant l'accouchement chez les femmes traitées par lazidovudine.

Dans la même étude, les taux d'hémoglobine des nourrissonstraités par RETROVIR dans cette indication étaient légèrementmoindres que dans le groupe placebo. Aucune transfusion n'atoutefois été nécessaire. L'anémie a régressé dans les six semainessuivant la fin du traitement par RETROVIR. Les autres événementsindésirables (cliniques et biologiques) étaient similaires dans lesgroupes RETROVIR et placebo. Les conséquences à long terme d'uneexposition à RETROVIR in utero et dès la naissance ne sontpas connues.

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associéehabituellement à une hépatomégalie sévère et à une stéatosehépatique, ont été observés après administration de zidovudine(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte degraisse sous-cutanée plus visible au niveau du visage, des membreset des fesses. Les patients traités par RETROVIR doivent êtrefréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signeévocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré delipoatrophie, le traitement par RETROVIR ne doit pas être poursuivi(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipideset de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitementantirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautionsd'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficitimmunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement parune association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à desinfections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut seproduire. Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladiede Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés ;toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et cesévènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation dutraitement (voir rubrique Mises en garde et précautionsd'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chezdes patients présentant des facteurs de risque connus, un stadeavancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par associationd'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'estpas connue (voir rubrique Mises en garde et précautionsd'emploi).

Déclaration des effets indésirablessuspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés aprèsautorisation du médicament est importante. Elle permet unesurveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Lesprofessionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspectévia le système national de déclaration: Agence nationale desécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseaudes Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :signalement.social-sante.gouv.fr.

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitantede zidovudine et de rifampicine diminue l'ASC (aire sous la courbede concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %, cequi peut conduire à une diminution ou une perte d'efficacité de lazidovudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante dezidovudine avec la rifampicine est à éviter (voir rubrique Misesen garde spéciales et précautions d'emploi).

In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine etla stavudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante dezidovudine avec la stavudine est à éviter (voir rubrique Misesen garde spéciales et précautions d'emploi).

Le probénécide augmente l'ASC de la zidovudine de 106 % (de 100à 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront êtreétroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicitéhématologique.

Une faible augmentation de la Cmax de la zidovudine(28 %) a été observée lors d'une administration concomitante dezidovudine et de lamivudine. Cependant, l'exposition générale (ASC)n'a pas été modifiée de façon significative. La zidovudine est sanseffet sur le profil pharmacocinétique de la lamivudine.

Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a étérapportée chez quelques patients traités par RETROVIR,correspondant en général à une baisse des concentrations dephénytoïne, sauf dans un cas où une élévation a été observée. Unesurveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est doncrecommandée chez les patients recevant les deux médicaments.

Atovaquone : la zidovudine ne semble pas modifier lesparamètres pharmacocinétiques de l'atovaquone. Toutefois, desdonnées de pharmacocinétique ont montré que l'atovaquone semblediminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en sonmétabolite glucuronoconjugué (l'ASC de la zidovudine à l'équilibreest augmentée de 33% et le pic plasmatique de laconcentration du métabolite glucuronoconjugué est diminué de19%). Il semble cependant peu probable que l'associationpendant 3 semaines de l'atovaquone, à la phase aiguë d'unepneumonie à pneumocystis jirovecii (PCP), à 500 ou 600mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation del'incidence des effets indésirables imputables à des concentrationsplasmatiques plus élevées de zidovudine. Les patients recevant untraitement prolongé par atovaquone devront être attentivementsurveillés. L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone,co-administrés avec la zidovudine, produisent une diminution de laclairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante del'ASC.

Les données disponibles étant limitées, la significationclinique de ces résultats n'est pas clairement établie. Toutefois,en cas de co-administration de la zidovudine avec l'acidevalproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devrontêtre étroitement surveillés afin de détecter une éventuelletoxicité de la zidovudine.

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportéelorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection parle VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisationconcomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pasrecommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie (voirrubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de lacombinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si ellefait déjà partie du traitement de l'infection par le VIH. Cecis'avère particulièrement important chez les patients ayant desantécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L'association, en particulier lors d'un traitement d'attaque,avec des produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiquestels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine,cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron,vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut également accroîtrele risque de survenue d'effets indésirables avec la zidovudine.Dans le cas où l'association avec l'un de ces médicaments estnécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénaleet des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas debesoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des produits devraêtre réduite.

Des données limitées provenant d'études cliniques ne montrentpas de risque accru de survenue d'effets indésirables liés à lazidovudine lorsque le cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, lapyriméthamine et l'aciclovir lui sont associés aux doses utiliséesen prophylaxie.

Les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de lazidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heuresl'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.

Symptômes et signes

Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucunsymptôme ou signe spécifique n'a été observé suite à un surdosageaigu à la zidovudine

Traitement

Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite, à larecherche d'éventuels effets toxiques (voir rubrique Effetsindésirables), et recevoir un traitement comportant les mesuresappropriées.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'auront que peu d'effetsur l'élimination de la zidovudine, mais accélèreront celle dumétabolite glucuronoconjugué.

La suite de la prise en charge doit se faire selon lesindications cliniques ou les recommandations du centre antipoisonnational, le cas échéant.

Durée de conservation :

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : ne pas conserver plus d'un mois aprèsouverture du flacon.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver le flacon dans le conditionnement extérieur.